Un estudio descubre mecanismos que impulsan la acumulación axonal de TDP-43 y el daño neuronal asociado con la ELA

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por atrofia muscular progresiva y parálisis de las extremidades. Esta condición neurodegenerativa resulta de la destrucción progresiva de las neuronas motoras, las células nerviosas que controlan los músculos.

Estudios de neurociencia anteriores han identificado una proteína de unión al ADN TAR que desempeña un papel clave en la ELA, conocida como TDP-43. Se ha descubierto que esta proteína, que normalmente controla el procesamiento del ARN (es decir, cómo se maneja la información genética dentro de la célula), se acumula anormalmente en los axones (es decir, fibras nerviosas) de pacientes diagnosticados con ELA.

Investigadores de la Universidad de Tel Aviv, el Centro Médico Sheba y otros institutos llevaron a cabo un estudio destinado a explorar más a fondo los mecanismos que subyacen a esta agregación local de TDP-43 en los axones.

su papel, publicado en La naturaleza es neurociencia.Revela una nueva vía de comunicación entre músculo y neurona que puede verse comprometida progresivamente en personas con ELA.

“Este proyecto surgió de nuestros esfuerzos continuos por comprender los eventos básicos que desencadenan los axones y unión neuromuscular (punto de encuentro entre el axón de la neurona motora y el músculo) en la ELA”, dijo a Medical Express el autor principal del artículo, Eran Perlson.

“Cuando las uniones neuromusculares se degeneran, causa parálisis, por lo que es muy importante entender por qué sucede esto. En nuestro trabajo anterior, demostramos que TDP-43, una proteína que ha sido estudiada durante mucho tiempo por su papel en el núcleo, también tiene funciones importantes en los axones y las uniones neuromusculares alejadas del cuerpo celular.

“Es importante destacar que se detectó temprano en la enfermedad en las biopsias musculares de los pacientes, que el Dr. Amir Dori, neurólogo del Centro Médico Sheba, evaluó clínica y patológicamente”.

En su estudio anterior, Perlson y sus colegas descubrieron que el gen TDP-43 regula la síntesis y producción local de varias proteínas, incluidas las proteínas mitocondriales. Se sabe que estas proteínas son importantes para el funcionamiento saludable de los axones y su recuperación después del estrés.

Basándose en sus hallazgos anteriores, los investigadores se propusieron descubrir los mecanismos que regulan los niveles de TDP-43 en el axón. Esperaban comprender por qué esta proteína de unión a ADN/ARN comenzó a acumularse localmente en los axones de pacientes con ELA, lo que provocó el deterioro de las conexiones entre los nervios y las uniones neuromusculares (NMJ). neurona motora y fibras musculares, que en última instancia permiten que los músculos se contraigan.

“Para investigar los mecanismos que impulsan la acumulación local de TDP-43, combinamos biopsias de ELA humana, modelos de ratones transgénicos y cocultivos de neuronas y músculos cultivados en cámaras de microfluidos que nos permiten estudiar la NMJ de forma aislada”, explica Perlson.

“Utilizando imágenes, secuenciación de ARN y herramientas moleculares/celulares, rastreamos cómo la proteína TDP-43 se sintetiza localmente en los axones y cómo las señales derivadas de los músculos, como los microARN, influyen y regulan ese proceso”.

Los experimentos realizados por los investigadores llevaron al descubrimiento de una vía de comunicación entre los músculos y las neuronas motoras que puede verse alterada en la ELA. Específicamente, el equipo descubrió que los músculos se comunican con las neuronas motoras mediante la liberación de pequeñas vesículas extracelulares (EV) que contienen la pequeña molécula miR-126a-5p.

miR-126a-5p es una molécula de ARN que normalmente actúa como un “freno” impidiendo la producción local excesiva de TDP-43. Sin embargo, en la ELA, esta comunicación entre músculo y axón parece estar alterada, lo que lleva a una disminución de los niveles de miR-126, lo que provoca una síntesis local excesiva y una acumulación de TDP-43.

“Esta acumulación crea agregaciones que interfieren con la función axonal normal de TDP43 en el axón/NMJ, regulan la producción local de proteína axonal/NMJ, causan la degeneración del axón y la NMJ y contribuyen al deterioro motor”, dijo Perlson.

“Cuando restauramos miR-126 en modelos de ratón con ELA y en cocultivos humanos, vimos efectos protectores, reducción de la agregación de TDP-43, NMJ saludables y síntomas retrasados ​​de la enfermedad. Es importante destacar que en este nuevo estudio, también demostramos que los pacientes con superóxido, moustause, estados de ánimo126 tienen una patología clara de TDP-43 junto con los axones. Neurona de motilidad derivada de iPSC.

“Este es un hallazgo significativo porque tradicionalmente se pensaba que la ELA ligada a SOD1 no mostraba patología TDP-43”.

Esencialmente, los hallazgos del equipo sugieren que una forma conocida de ELA asociada con mutaciones en el gen SOD1 (es decir, SOD1 ALS) está asociada con depósitos localizados de TDP-43 en los nervios cercanos a los músculos. Aunque esto no indica que las terapias diseñadas para tratar la ELA SOD1 también puedan beneficiar a otros pacientes con ELA, sí muestra que se pueden utilizar modelos animales de ELA SOD1 bien conocidos para el desarrollo de fármacos miR-126a-5p.

Nuevos estudios pueden explorar más a fondo la vía de comunicación transcelular descubierta por estos investigadores, que puede ser un objetivo eficaz para el tratamiento de la ELA. Perlson y sus colegas ahora planean continuar estudiando los mecanismos que impulsan la degeneración axonal y de la NMJ mientras intentan traducir sus hallazgos en enfoques terapéuticos.

“Específicamente, nuestro objetivo es restaurar el miR-126 a su nivel normal como tratamiento potencial para la ELA”, añadió Perlson.

“Para avanzar en esta dirección, buscamos la colaboración de una empresa o investigador con experiencia en terapia génica AAV que pueda ayudarnos a llevar miR-126 a la clínica.

“Con las asociaciones adecuadas, creemos que dentro de aproximadamente un año podremos completar las fases preclínicas clave, incluidos los estudios de toxicidad, biodistribución y reglamentación, para comenzar los ensayos clínicos. Estamos particularmente interesados ​​en trabajar con expertos que tengan experiencia en el diseño, desarrollo y traducción clínica de vectores de AAV”.

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