El laboratorio de David Baker. La empresa con sede en la Universidad de Washington ha anunciado dos avances importantes en el diseño de proteínas asistido por IA. La primera es una versión reforzada de la herramienta RFdiffusion2 existente, que ahora puede diseñar enzimas con un rendimiento casi idéntico a las que se encuentran en la naturaleza. El segundo es el lanzamiento de una nueva versión de propósito general de su modelo llamada RFdiffusion3, que los investigadores llaman la tecnología de ingeniería de proteínas más poderosa y versátil hasta la fecha.
El año pasado, Baker recibió el Premio Nobel de Química por su trabajo pionero en la ciencia de las proteínas; Este trabajo también incluye el modelo de aprendizaje profundo en ciencia de proteínas. transmisión de radiofrecuencia. La herramienta permite a los científicos diseñar nuevas proteínas que antes no existían. Estas proteínas fabricadas a máquina son tremendamente prometedoras, desde el desarrollo de medicamentos para enfermedades que antes no se podían tratar hasta la resolución de espinosos desafíos ambientales.
Baker lidera la Universidad de Washington Instituto de Diseño de ProteínasLanzó la primera versión de la tecnología central en 2023, seguida de RFdifusión2 a principios de este año. El segundo modelo se perfeccionó para crear enzimas, que son proteínas que regulan la transformación de moléculas y aceleran significativamente las reacciones químicas.
Los últimos logros se comparten hoy en publicaciones de las principales revistas científicas. Naturaleza Y Métodos de la naturalezatambién un preimpresión en bioRxiv el mes pasado.
Un mejor modelo para la construcción de enzimas.
En la versión mejorada de RFdiffusion2, los investigadores adoptaron un enfoque más intervencionista para guiar la tecnología; le asignó una tarea enzimática específica que debía realizar, pero no especificó otras propiedades. O, como lo describe el equipo en un comunicado de prensa, la herramienta produce “planos para nanomáquinas físicas que deben obedecer las leyes de la química y la física para funcionar”.
“Básicamente, se le permite al modelo tener todo este espacio para explorar y… realmente se le permite buscar en un área muy amplia y encontrar soluciones geniales”, dijo. Seth WoodburyEs estudiante de posgrado en el laboratorio de Baker y autor de ambos artículos publicados hoy.
Además de los científicos de la Universidad de Washington, también contribuyeron al estudio investigadores del MIT y ETH Zurich en Suiza.
El nuevo enfoque destaca por la rápida producción de enzimas de mayor rendimiento. En una prueba de la herramienta, logró resolver 41 de 41 desafíos difíciles de diseño de enzimas en comparación con solo 16 desafíos difíciles de diseño de enzimas en la versión anterior.
“Cuando diseñamos enzimas, siempre son órdenes de magnitud peores que las enzimas naturales que la evolución tardó miles de millones de años en crear”, dijo. Rohith KrishnaInvestigador postdoctoral y desarrollador líder de RFdiffusion2. “Esta es una de las primeras veces que no somos una de las mejores enzimas de todos los tiempos, pero estamos en el estadio de las enzimas nativas”.
Los investigadores han utilizado con éxito este modelo para crear proteínas llamadas metalohidrolasas, que aceleran reacciones difíciles utilizando un ion metálico colocado con precisión y una molécula de agua activada. Las enzimas diseñadas podrían tener aplicaciones importantes, incluida la destrucción de contaminantes.
La promesa de enzimas catalíticas diseñadas rápidamente podría desbloquear aplicaciones de gran alcance, afirmó Baker.
“El primer problema que realmente abordamos con la IA fue en gran medida terapéutico, lograr que se uniera a objetivos farmacológicos”, dijo. “Pero ahora, con la catálisis, realmente se abre la puerta a la sostenibilidad”.
Los investigadores también están trabajando con la Fundación Gates para encontrar formas más económicas de producir fármacos conocidos como fármacos de molécula pequeña que interactúan con proteínas y enzimas dentro de la célula, a menudo bloqueando o mejorando su función para influir en los procesos biológicos.
El modelo más potente hasta la fecha.
Si bien RFdiffusion2 se perfeccionó para producir enzimas, los investigadores del Protein Design Institute también estaban ansiosos por crear una herramienta con amplia funcionalidad. RFdiffusion3 es el nuevo modelo de inteligencia artificial. Puede formar proteínas que interactúan con casi cualquier tipo de molécula que se encuentra en las células, incluidas funciones relacionadas con enzimas, así como la capacidad de unirse al ADN, otras proteínas y moléculas pequeñas.
“Estamos muy entusiasmados con la construcción de sistemas cada vez más complejos, por lo que no queríamos tener modelos personalizados para cada aplicación. Queríamos poder combinar todo en un modelo básico”, dijo Krishna, desarrollador líder de RFdiffusion3.
Hoy, el equipo está publicando públicamente el código de su nueva herramienta de aprendizaje automático.
“Estamos muy emocionados de ver lo que cada uno construye sobre esto”, dijo Krishna.
Si bien el flujo constante de actualizaciones de modelos, avances y publicaciones en revistas de primer nivel parece continuar sin cesar desde el Protein Design Institute, hay muchos tropiezos detrás de escena, dijo Baker.
“Suena bonito y sencillo cuando finalmente todo está hecho”, dijo. “Pero siempre hay momentos en el camino en los que no parece que vaya a funcionar”.
Pero los investigadores siguen así y siguen encontrando una manera de avanzar, al menos hasta ahora. El instituto continúa capacitando a nuevos graduados y estudiantes postdoctorales que iniciarán empresas o establecerán sus propios laboratorios académicos.
“No surfeo, pero se siente como si estuviéramos en una ola y es muy divertido”, dijo Baker. “Quiero decir, están sucediendo muchas cosas, se están resolviendo tantos problemas. Y, francamente, es realmente emocionante”.
Naturaleza papelEl artículo, “Diseño computacional de metalohidrolasas”, está escrito por Donghyo Kim, Seth Woodbury, Woody Ahern, Doug Tischer, Alex Kang, Emily Joyce, Asim Bera, Nikita Hanikel, Saman Salike, Rohith Krishna, Jason Yim, Samuel Pellock, Anna Lauko, Indrek Kalvet, Donald Hilvert y David Baker.
Métodos de la naturaleza papelEscrito por Woody Ahern, Jason Yim, Doug Tischer, Saman Salike, Seth Woodbury, Donghyo Kim, Indrek Kalvet, Yakov Kipnis, Brian Coventry, Han Raut Altae-Tran, Magnus Bauer, Regina Barzilay, Tommi Jaakkola, Rohith Krishna y David Baker.
