Las moléculas de ARN recientemente descubiertas pueden limitar la agregación de proteínas y prevenir el daño neuronal

Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la demencia, son afecciones médicas que provocan una pérdida progresiva de neuronas y una función cerebral reducida. Estudios anteriores han encontrado un vínculo entre la formación de proteínas mal plegadas, como tau y α-sinucleína, con estas enfermedades.

Tau es una proteína que se encuentra principalmente en las neuronas y que ayuda a estabilizar las estructuras conocidas como microtúbulos que normalmente transportan nutrientes y moléculas entre las neuronas. La α-sinucleína, por otro lado, es una pequeña proteína ubicada en la punta de las neuronas (es decir, las presinapsis), que normalmente ayuda a regular la función de las vesículas sinápticas, pequeños sacos que liberan neurotransmisores a través de las sinapsis.

Estas proteínas tienen una función importante en el cerebro sano, son anormales la suma Se ha descubierto que es una característica de varias enfermedades neurodegenerativas. D mecanismo molecular Sin embargo, aún no se ha aclarado del todo qué induce su acumulación.

Investigadores de la Universidad de Washington y la Universidad de California en St. Louis investigaron recientemente el papel de una molécula de ARN recientemente descubierta llamada FAM151B-DT en la agregación de las proteínas tau y α-sinucleína. su búsqueda, publicado en Psiquiatría molecularsugiere que este ARN es un regulador clave de la homeostasis de las proteínas, o en otras palabras, ayuda a equilibrar la producción y degradación de proteínas en el cerebro.

“Las enfermedades neurodegenerativas comparten características comunes de agregación de proteínas con otras características pleiotrópicas, incluidos cambios en los patrones transcripcionales, neuroinflamación, alteración de la señalización sináptica, Disfunción mitocondrial, Estrés oxidativoy mecanismos de eliminación deteriorados como la autofagia”, escribieron en su artículo Arun Renganathan, Miguel A. Minaya y sus colegas.

“Sin embargo, aún no se han identificado los reguladores clave de estas propiedades pleiotrópicas. Usamos transcriptómica, espectrometría de masasy pruebas bioquímicas para definir el papel de un nuevo lncRNA en la fisiopatología de tau”.

Un ARN previamente desconocido participa en la agregación de proteínas

Como parte de su estudio, Renganathan y sus colegas probaron células madre Y Muestras de tejido Utilizando una amplia gama de herramientas genéticas y experimentales. Específicamente, compararon los niveles de la proteína lncRNA en tejido cerebral obtenido de personas con enfermedades neurodegenerativas versus aquellos que no las tenían.

“Descubrimos un ARN largo no codificante (lncRNA), FAM151B-DT, que se reduce en los cerebros a partir de inclusiones de tau (FTLD-tau) y FTLD-tau en un modelo de células madre de demencia lobular frontotemporal. Parálisis supranuclear progresivapacientes con enfermedad de Alzheimer y Parkinson”, escribieron Renganathan y sus colegas. “Demostramos que el silenciamiento de FAM151B-DT in vitro es suficiente para mejorar la agregación de tau y α-sinucleína”.

Los investigadores crearon células madre en el laboratorio y luego silenciaron la proteína identificada en estas células. En particular, descubrieron que aumentaba la agregación de proteínas asociadas con diversas enfermedades neurodegenerativas.

“Para comprender el mecanismo por el cual FAM151B-DT media la agregación de tau y contribuye a diversas enfermedades neurodegenerativas, caracterizamos profundamente este nuevo lncRNA y descubrimos que FAM151B-DT reside en el citoplasma donde interactúa con tau, α-sinucleína”, escribieron los autores. “HSC70 y otras proteínas implicadas en la homeostasis de las proteínas. Cuando se silencia, FAM151B-DT bloquea la autofagia, lo que lleva a la acumulación de tau y α-sinucleína”.

Informar sobre el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

En general, los resultados de este estudio reciente sugieren que las moléculas de ARN son importantes para el equilibrio de las proteínas tau y α-sinucleína en las células FAM151B-DT. Silenciar esta molécula parece inducir una agregación no deseada de proteínas asociadas con el daño neuronal y la aparición de enfermedades neurodegenerativas.

Los conocimientos recopilados por Renganathan y sus colegas pueden mejorar la comprensión actual de diversas enfermedades neurodegenerativas. En el futuro, la molécula que identificaron puede ser un objetivo prometedor para el tratamiento temprano de estas enfermedades o para abordar algunos de sus síntomas.

“Es importante destacar que descubrimos que el aumento de la expresión de FAM151B-DT es suficiente para promover la eliminación autofágica de tau fosforilada y α-sinucleína y reducir la agregación de tau y α-sinucleína”, escribieron los autores. “En general, estos hallazgos allanan el camino para una mayor exploración de FAM151B-DT como un objetivo molecular prometedor para varios Enfermedades neurodegenerativas“

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